Преподобный Паисий Угличский родился в селе Богородском, неподалеку от города Кашина, в Нерехотском стану. Его отец, Иоанн Гавренев, служил у князя Угличского Андрея Васильевича, сына великого князя Василия Темного. Ксения, мать преподобного Паисия, была дочерью полководца Василия Ананьевича Кожи и родной сестрой преподобного Макария Калязинского († 1483; память 17/30 марта).
Мальчик, названный в Святом Крещении Павлом, был рано обучен грамоте и уже в детстве много читал. Часто он бывал с родителями в Калязинском монастыре у своего дяди, где проникся любовью к иноческой жизни. В десятилетнем возрасте Павел осиротел и был взят на воспитание в Троицкую Калязинскую обитель. Вскоре настоятель обители преподобный Макарий, уступая настойчивым просьбам своего племянника, которому не исполнилось еще одиннадцати лет, постриг его в иночество с именем Паисий. Под руководством опытного дяди, в тишине обители юный инок рос по духу, не тревожимый опасными волнениями и советами мира; с юных лет научился он подвигам послушания, поста и молитвы. В монастыре ему было поручено переписывание священных книг. Известно, что в начале XX века в Калязинском Троицком монастыре хранились творения святителя Григория Богослова, переписанные иноком Паисием.
Не засоряемый впечатлениями мирскими и очищаемый подвигами самоотречения, дух его стал способен и к созерцанию мира духовного. Раз во время ночной молитвы явился ему Ангел и сказал: «Ты должен быть наставником для многих; ты выйдешь отсюда и будешь жить там, где тебе велят: так надобно для славы Божией». Преподобный Паисий со страхом выслушал эту весть и пересказал наставнику своему прп. Макарию, но никому другому. Через некоторое время это чудесное предсказание осуществилось.
В 1476 году князь Угличский Андрей Васильевич, хорошо знавший родителей преподобного Паисия, обратился с просьбой к Калязинскому игумену – отпустить инока Паисия из обители для того, чтобы под его руководством основать новый монастырь. Преподобный Макарий с радостью откликнулся на богоугодное желание князя и, благословив своего племянника и воспитанника, направил его в Углич. Князь даровал для будущего монастыря землю на левом берегу Волги, в трех верстах от Углича. Поселившись там в хижине, преподобный Паисий приступил к сооружению деревянного храма в честь Богоявления Господня. Вскоре к нему собрались десять монашествующих собратий, которые обосновались в построенных преподобным Паисием келлиях.
Архиепископ Ростовский Тихон, в епархию которого входил Углич, рукоположил преподобного Паисия в сан иеромонаха. После этого князь настойчиво просил преподобного принять игуменство. Уступив его просьбам, преподобный Паисий возглавил новоустроенный монастырь, где ввел строгий общежительный устав.
Благочестивый князь Угличский Андрей Васильевич с большим уважением относился к преподобному, не раз он содействовал укреплению обители и делал щедрые вклады для ее дальнейшего благоустройства. Так, в благодарность Господу за рождение двух сыновей, Димитрия и Иоанна, восприемником которых стал преподобный Паисий, князь передал пожертвования на строительство в монастыре каменного храма. В 1479 году началось возведение нового храма. В 1482 году, после завершения работ, построенный храм был освящен в честь праздника Покрова Пресвятой Богородицы, поэтому монастырь стал называться Покровским.
В скором времени по сооружении соборной церкви восстал на князя Угличского Андрея Васильевича родной его брат великий князь Иоанн Московский и, согнав с престола, заключил вместе с детьми его в темницу, где и скончался в 1493 году. Не малодушествовал преподобный Паисий, не изменил своему князю, но с честью похоронил его в соборе угличском. Когда же по смерти родителя сыновья его Иоанн и Димитрий были заточены в вологодской темнице, много скорбел о такой неправде святой старец, и, хотя не мог одолеть насилия великокняжеского, но неоднократно обличал Иоанна, умоляя его многими посланиями отложить гнев. Видя неуспешность своих прошений, вручил он все сие дело суду Божию, а сам не переставал молиться в тиши своей обители о них и посылал им в вологодскую темницу все нужное. Он заботился даже о том, чтобы и после его преставления не оскудевала милостыня заточенным князьям. Преподобный частым писанием поддерживал дух благородных узников, обещая им страдальческие венцы и нескончаемые блага за маловременные страдания. Таким образом созрел духовный плод сей в темнице и, как достойный ученик старца Паисия, князь Иоанн, в схиме Игнатий, был сам причтен к лику святых.
Святость преподобного Паисия, который собирал в житницы вечной жизни сторичный плод добродетели, еще при временной жизни его ознаменовалась многими чудесами. Ему был дан от Господа дар исцелений, но смирение его умело покрывать совершаемые им чудеса. Когда приходили к нему недужные, беснуемые и прокаженные для разрешения от тяжкого недуга, то не просто возлагал он на них руки, но приводил в церковь, после молебна кропил их святою водою или помазывал елеем от лампады, тем подавая исцеление.
Случился великий пожар в Угличе: загорелись все посады и торговые ряды, и не чаяли ниоткуда спасения. Тогда преподобный Паисий собрал всех настоятелей, иноков и священников из обителей и церквей Углича и сам вынес из обители чудотворный образ Покрова Богоматери на пожарище. Огонь как бы устыдился чудотворного лика и такого сонма преподобных, и вскоре угасло лютое пламя молитвами старческими. Было в другой раз сильное наводнение в Угличе. Волга выступила из берегов своих и окружила обитель преподобного, проникла и в ограду, и волны шумели около соборной церкви, но хотя и стояла вода выше порога церковного, однако не взошла внутрь храма, ради молитв старца Паисия.
Случилось однажды молодому боярину угличскому проезжать на коне мимо обители, и внутренне посмеялся он над преподобным, которого застал с заступом в руках, копающим землю в монастырском огороде, но в ту же минуту рассвирепел под ним конь и сбросил с себя – боярин упал без чувств. Преподобный сам его поднял, привел в чувство и кротко сказал: «Не осуждай иноков».
От всех старался утаить свой подвиг труженник Паисий, и одному только Господу, зрящему тайная, могло быть известно равноангельное житие его. Похвала же человеческая была прискорбна святому подвижнику, и всячески старался он избежать молвы житейской. Никогда не превозносился он духовной своей высотой и, будучи настоятелем, исполнял все послушания последнего инока своей обители, терпя холод и зной, в одной власянице, в надежде небесного воздаяния. Всех научал он словом и примером, что многими скорбями подобает внити в Царствие Небесное, и пустынные чада умножались около великого своего аввы. В трудах и воздержании достиг преподобный глубокой старости. Однако он сам совершал Божественную литургию по воскресным и праздничным дням. Когда не позволяли немощи, преподобный Паисий продолжал сидя исполнять келейное правило.
Прияв тайное извещение от Господа о скором своем преставлении, совершил он в последний раз священнодействие и потом собрал в келлию свою братию, чтобы утешить ее о скорой разлуке и поучить взаимной любви. Велел он известить блаженного пустынника Кассиана о своем крайнем изнеможении и ему поручил собранное свое стадо, чтобы промышлял о нем после его кончины. Игуменом поставил он после себя в добродетели священноинока, но и ему велел во всем повиноваться духовному своему брату блаженному отцу Кассиану, начальнику пустыни Учмы, которого умолил из глубины своей пустыни надзирать и за его стадом. Устроив все нужное для обители, разрешился уже от всего житейского столетний старец и почувствовал в сердце своем радость, как бы некто из дальних и чудных стран, весело возвращающийся на свою родину от многих печалей в тихое пристанище. И в самый час своего исхода еще приобщился Божественных Таин; последним его словом было: «Господи! В руце Твои предаю дух мой», и просветилось лице его, келлия и вся обитель исполнились благовония. Блаженный Кассиан и братия с великим плачем отпели многолетнего своего наставника и положили в созданной им церкви. Во время надгробного пения много недужных исцелялись над священными останками. Июня в 6-й день 1504 года совершилось сие торжественное погребение, и в этот день установила Св. Церковь совершать память сего чудотворца земли Русской.
В 1609 году на обитель напали польско-литовские захватчики: настоятель и братия были умерщвлены, монастырь разорен, но по прошествии некоторого времени силами жителей Углича восстановлен.