Преемником святителя Алексия на Всероссийской кафедре стал святитель Московский Киприан, всея России чудотворец, возглавлявший Русскую Церковь с 1376 по 1406 год. Он родился около 1330 года в Болгарии, в городе Тырново, где и начал свой монашеский путь, впоследствии продолженный им в Константинополе и на Афоне. В Византии высокообразованный и смиренный монах был замечен Патриархом Константинопольским Филофеем и стал его доверенным лицом – «ближним монахом». Около 1373 года он был послан Патриархом в Литву и на Русь для примирения литовских и тверского князей с митрополитом Алексием. Эту сложную миссию, столь важную для православного единства, будущий святитель успешно выполнил и, оставаясь в Литве, был ревностным хранителем православной веры и истинным просветителем края, стяжав высочайший авторитет у его князей и жителей. В 1374 году по его инициативе произошло прославление литовских мучеников-христиан Антония, Иоанна и Евстафия и перенесение их мощей.

В 1375 году возобновилась вражда Литвы и Москвы. Литовский князь Ольгерд потребовал от Константинопольского Патриарха рукоположить отца Киприана в митрополита Литовского, угрожая стать католиком, если Западная Русь и Литва не приобретут отдельного митрополита. Чтобы сохранить Литву в лоне Православия и, с другой стороны, сберечь единство Русской Церкви, которое немыслимо было без единого управления, Патриарх Филофей предпринял сложный ход: хиротонисал Киприана в митрополита «Киевского, Русского и Литовского» с тем, чтобы по смерти святителя Алексия святитель Киприан объединил обе части митрополии, став митрополитом Киевским и всея Руси. 2 декабря 1375 г. Киприан был возведен в сан, прибыл в Киев и в течение двух лет спокойно правил церковными делами Западной Руси и Литвы.

После того как 12 февраля 1378 года преставился святитель Алексий, митрополит Киприан попытался вступить на объединенный престол, согласно благословению и воле Вселенского Патриарха. Но великий князь Димитрий Иоаннович, не желал в ту пору принять ставленника Константинополя, а выдвинул кандидатом на престол митрополита Московского своего духовника. У самой Москвы митрополита Киприана схватили по повелению князя; он провел ночь в заточении, а потом был выдворен.

О многих скорбях, которые он претерпел от великого князя, святитель Киприан рассказывал в посланиях к преподобному Сергию Радонежскому и его племяннику, игумену Симоновского монастыря преподобному Феодору, с которыми у него сложились глубокие духовные связи; оба поддерживали его кандидатуру на митрополичью кафедру. С глубоким смирением переносил святитель Киприан выпавшие на его долю гонения и испытания.

Лишь в марте 1390 года митрополит Киприан снова был встречен новым Московским князем Василием Димитриевичем и после 14 лет искушений занял Всероссийский митрополичий престол.

Летом 1395 года к Москве приблизилось войско Тамерлана. Митрополит Киприан объявил всенародный пост и благословил перенесение из Владимира в Москву крестным ходом чудотворной Владимирской иконы Божией Матери. Москва была чудесным образом спасена, и святитель Киприан установил ежегодное празднование сретения иконы 26 августа, основав на том месте церковь и Сретенский монастырь.

Церковно-политическая программа святителя определялась принципом единства Русской Церкви, который он соблюдал до конца своей жизни. Он способствовал сплочению русских княжеств вокруг нового политического центра – Москвы – и повышению авторитета Московских князей, что сильно укрепило Русское государство.

Огромен вклад святителя Киприана в книжное дело на Руси. Высокообразованный митрополит был усердным переписчиком, искусным переводчиком, редактором, одаренным писателем и реформатором литературного языка. Он уделял большое внимание «исправлением книжным», стремясь внести порядок и единство в язык русской книжности и правописание. Он работал над совершенствованием церковного Устава и литургических текстов, саморучно переписал Псалтирь, Служебник, Требник, «Лествицу» Иоанна Лествичника. Он – автор жития святителя Петра и службы ему, а также поучений и посланий. Большая часть этих трудов проделана в подмосковной резиденции митрополита – селе Голенищеве, облюбованном им еще в первые годы его пребывания в Московском княжестве за тишину и безмятежность, к которым он так стремился.

При святителе Киприане на Русском Севере было основано множество монастырей, развивалось церковное строительство, расписывались церкви по всей Руси. На его правление приходится русский период творчества Феофана Грека и начало творческого пути преподобного Андрея Рублева. При нем же была проведена реформа русского церковного пения и музыкальной нотации. С ним связывают и переход Руси с «мартовского» года на «сентябрьский».

Преуспевая в богоугодных подвигах, митрополит Киприан достиг глубокой старости. Святитель Киприан скончался в ночь на 16 сентября 1406 года. Тело его было перенесено из Голенищева в Москву и предано земле в Успенском соборе Кремля. Святые мощи его были обретены при перестройке собора 27 мая 1472 года и покоятся рядом с мощами святителя Московского Фотия, бывшего преемником святителя Киприана в управлении Русской Церковью.