Святитель Геннадий, архиепископ Новгородский, ревностно защищал Православие от распространившейся в Новгороде ереси жидовствующих, писал извещательные грамоты к Великому Князю Иоанну III об этой опасности, к московскому митрополиту Зосиме (тайному еретику) и ко многим архиереям, убеждая их требовать безотлагательного созыва Собора и самого строгого суда над еретиками:
«Наказание им не должно быть равным с явными еретиками: явного еретика люди опасаются, а от этих как убережешься? Ведь они называют себя христианами и не обличают себя пред разумными, а вот глупого – съедят. За это им подобает двойная казнь и проклятие. О вере же нам заповедано ни прибавлять, ни убавлять, по апостолу: но если бы даже мы или Ангел с неба стал благовествоватъ вам не то, что мы благовествовали вам, да будет анафема (Гал. 1, 8). <...> Собор же надо учинить лишь для того, чтобы казнить еретиков. <...> Ведь еретики мне приносили полное покаяние, брали епитимью – и, оставя все то, сбежали. <...> Да не плошайте, станьте крепко, чтоб не обратился на нас Божий гнев как на человекоугодников, предающих Христа вместе с Иудой! Ведь они иконы колют, режут, ругаются над Христом – а мы им угождаем да действуем по их воле. Однозначно требуется наказать и проклясть».

Деятельность свт. Геннадия образно описывает преп. Иосиф Волоцкий: «В 6993 году во архиепископы Великого Новгорода и Пскова был поставлен преосвященный Геннадий: как свеча на подсвечнике был он поставлен Божиим судом. Словно лев, бросился он на злодеев-еретиков, выпрыгнув из чащи Священного Писания, с высоких и прекрасных гор пророческих и апостольских учений, и своими когтями разорвал их скверные утробы, напоенные ядом жидовства, своими клыками растерзал и сокрушил их, разбивая о камень».

Свт. Геннадий добился созыва Собора в 1490 году для осуждения еретиков жидовствующих. По поручению Собора свт. Геннадий, в опровержение мнения новгородских еретиков о кончине мира по истечении седьмой тысячи лет (в 1492 г. от Р. Х.), расчислил Пасхалию на последующие 70 лет восьмого тысячелетия от Сотворения Мира.

Заботясь о просвещении священников и их паствы, свт. Геннадий начал и довел до конца грандиозный труд: впервые на Руси были сведены воедино все исправные списки Св. Писания и переведены на церковно-славянский язык с древних неповрежденных текстов недостающие книги Библии.

Святой окончил земную жизнь в Чудовом монастыре и был погребен на том месте, где прежде почивали мощи свт. Алексия, митр. Московского.